高血压发病机制研究进展

来源：SCI期刊网 分类：医学论文 时间：2021-09-18 08:04 热度：

　　摘要:高血压是脑卒中、冠心病的危险因素，也是世界范围内导致死亡的主要原因之一。因其发生机制复杂，故病因至今仍未明确。近年来，国内外学者针对高血压的发生、发展机制进行了深入研究，其发生、发展与基因调控、巨噬细胞极化、交感神经激活、肾脏损伤、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、中枢神经系统功能失调等诸多因素相关。因此，明确高血压的发病机制对临床制订合理的高血压治疗计划与护理措施具有重要的指导意义。未来应对不同患者可能存在的不同发病机制予以针对性治疗，以控制血压、减少心脑血管事件的发生。

　　关键词:高血压;发病机制;外周调控;中枢调控

　　高血压是指以体循环动脉血压升高[舒张压≥90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，收缩压≥140mmHg]为主要临床特征的慢性疾病[1]。美国心脏协会、美国心脏病学会于2017年对高血压的诊断标准做出进一步建议，将以前的高血压诊断标准收缩压/舒张压≥140mmHg/90mmHg降为≥130mmHg/80mmHg，同时强调了高血压早期发现、诊断、干预的关键意义[2]。高血压是中老年人群发生心血管疾病的高危因素，若患者在疾病早期未得到及时有效的治疗，长时间的高血压状态将诱发糖尿病、心力衰竭、肾病、冠心病等合并症，大大升高患者的死亡风险[3-4]。全球慢性病调研结果显示，2000—2010年世界范围内已检出高血压患者约13.9亿人，占世界总人口数的31.1%，且呈逐年递增趋势[1，5-6]。针对高血压患病率高、控制难度大这一问题，有研究指出，尽早发现、诊断并给予患者合理的治疗对于血压控制意义重大[7-8]。目前，高血压的发病机制尚未明确，多认为是因外周小动脉壁平滑肌张力升高及其对血管活性物质反应性增加，导致血管发生结构性变化引起外周血管阻力增加所致[9-10]。另有研究认为，高血压的发生、发展与动脉血压调节因素息息相关，但其仅作为危险因素[11-12]。因此，高血压的发病机制仍需进行深入研究。现就高血压发病机制研究进展予以综述，以指导临床对高血压的发病、诊断、治疗进行深入研究。

　　1外周调控机制

　　1.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能障碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与了高血压的发生、发展，血管紧张素-Ⅱ能够引起短暂的血压升高，而醛固酮引起的钠-体积效应是肾素-血管紧张素-醛固酮系统调控血压的关键[13]。其中血管紧张素-Ⅱ经相关受体发挥作用，其可直接结合血管紧张素-Ⅱ1型受体，加重血管收缩与肾脏钠吸收程度，显著提高血压水平;同时，血管紧张素-Ⅱ还可加速醛固酮的合成，诱发水钠潴留，导致血压水平进一步升高;反之，若血管紧张素-Ⅱ直接激活血管紧张素-Ⅱ2型受体，则机体对肾脏钠的重吸收将大大减少，此时血管扩张，血管阻力减少[14-15]。此外，血管紧张素-Ⅱ1型受体及其抗体的交互作用将激活线粒体内相关氧化酶，增加组织内钙离子、纤溶酶原激活物、相关因子的表达，生成大量活性氧，刺激氧化应激发生，引起血压持续性升高，进一步推动高血压的发生、发展;同时两者的交互作用还会导致促血管与抗血管生成因子之间的不平衡，造成内皮功能紊乱，大量合成并分泌血管收缩因子，加剧血管收缩情况，从而使血压进一步升高[16-18]。

　　1.2巨噬细胞极化巨噬细胞极化参加了高血压的发生、维持与疾病进展，巨噬细胞有功能分化、表型分化等极化可塑性表现[19]。随着机体器官微环境的改变，巨噬细胞也将发生变化，在不同的生理病理条件下其可分化为M1、M2两个表型，其中M1型主要推动炎症反应发生、维持与加重，加重高血压病情后对靶器官造成损害，M2型则能够调节炎症反应及细胞免疫应答反应，在一定程度上可缓解组织病理性损伤，帮助组织修复并加速切口的愈合[20-22]。巨噬细胞各表型在一定条件下将发生功能转换，各个表型在高血压发生、发展中可产生诸多方面的介导作用，在巨噬细胞发生极化的过程中经神经免疫系统产生双向调节的效果，这种双向调节效果能够增加细胞因子的渗透性，帮助其大量进入中枢内，直接激活下丘脑室旁核与孤束核;且机体一旦受炎性刺激出现炎症反应，组织局部释放的炎症介质将带来伤害性刺激导致外周迷走神经末梢激活，并经下丘脑室旁核、孤束核及对应的神经通路建立神经纤维间的直接联系，以对交感神经产生刺激，引起血压升高，诱发高血压，并加速疾病的发展[23-26]。此外，血管紧张素-Ⅱ在细胞表面将相关受体激活后，部分还可转化为M2型巨噬细胞，导致肾脏纤维化发生，从而进一步推动高血压的发生、发展[27]。

　　疾病发病初期，患者体内巨噬细胞受诱导扩增，调节固有免疫应答后，将直接刺激机体过量分泌炎症介质，从而导致高血压的发生、维持与进展[28-29]。机体在发生高血压之前各重要组织脏器的免疫细胞在极化后大量合成并分泌，共同参加了疾病的发生与发展。Sesso等[30]研究表明，白细胞介素-6、C反应蛋白等炎症细胞因子均参与了高血压的发生、发展。故推测这种因巨噬细胞极化引起的细胞因子分泌异常是引发高血压或加速疾病发展的原因，根据该结论可考虑将该机制作为高血压患者死亡风险及正常人高血压患病风险的重要生物标志。

　　1.3NOD样受体蛋白3炎性小体激活NOD样受体蛋白3炎性小体属于NOD样受体蛋白家族。机体一旦受外界刺激损伤重要组织或发生慢性炎症，病原识别分子模式与危险分子模式将识别炎症反应与组织损伤后产生的白细胞介素-1β前体，并直接激活胱天蛋白酶，胱天蛋白酶的激活会引起大量前体形成，并在一段时间后发生裂解，转变为白细胞介素-1β，这将增加机体内白细胞介素-1β的表达，白细胞介素-1β表达的增加会诱导细胞凋亡，使得机体发生炎症反应[31-32]。NOD样受体蛋白3炎性小体可直接通过白细胞介素-1β产生调节血压的功效。Fujita[33]研究表明，将适量的白细胞介素-1β受体拮抗剂或抑制剂注入脑室内，在抑制中枢白细胞介素-1β后，其可直接抑制中枢肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，减轻甚至延缓高血压带来的心血管损伤。临床上相对少见的盐酸敏感性高血压属于特殊的慢性炎症疾病，属于特殊高血压类型，其发生、发展与下丘脑旁核高盐导致的氧化应激及炎症因子释放引起的过度兴奋交感神经相关，主要由炎症细胞因子兴奋交感神经及下丘脑室旁核诱导氧化应激所致，同时其发生、发展也与NOD样受体蛋白3炎性小体息息相关。

　　1.4非编码RNA信使RNA、核糖体RNA、转运RNA、微RNA(microRNA，miRNA)等诸多已知或功能未知的RNA均是非编码RNA。Leimena和Qiu[34]研究表明，非编码RNA直接对肾素-血管紧张素醛固酮系统诸多主要组成成分产生调控作用，且各个不同亚型的非编码RNA产生的联合作用将大大提高高血压的患病风险[35-36]。

　　相关知识推荐：发表医学sci论文要求是不是很高

　　血管生成、血管内皮细胞等功能障碍均被证实有miRNA的参与，miR-221/222簇结合一氧化氮合酶信使RNA非翻译区可对一氧化氮的合成与释放产生影响，抑制一氧化氮的合成与分泌，加重机体氧化应激程度，导致内皮功能出现障碍，引起血压升高，从而增加高血压风险或加重原发性高血压病情[37]。此外，在促炎因子的影响下miR-146a/146b的表达上调，这不仅会抑制内皮细胞活化，还将抑制促分裂原活化的蛋白激酶及和核因子的相关途径[38]。众所周知，血管平滑肌在肥大增生后会促进血管平滑肌的厚度增加，增加的血管平滑肌厚度将增加血管的收缩力及阻力，故而使高血压风险增加。miR-145可直接结合转化生长因子-β受体产生双重功效，一方面对转化生长因子的纤维化及依赖细胞外基质积累产生抑制，另一方面对血管平滑肌细胞基质基因表达造成影响，对转化生长因子-β的信号转导产生选择性调节，从而加速血管平滑肌细胞的分化[39]。此外，miR-34b的表达还将影响血管平滑肌细胞增殖，其可在细胞周期蛋白依赖激酶上产生靶向作用，调控细胞周期。Huang等[40]研究发现，诸多原发性高血压患者均检出miRNA的差异表达，考虑可将其作为高血压患者靶器官损伤检测评估的生物标志物。

　　2中枢调控机制

　　高血压病情的起始、维持与进展均与下丘脑相关。各离子通道功能在出现障碍或异常后将对下丘脑神经元活动带来影响，交感神经的放电增加后，高血压发生率随之升高。研究认为，神经元的兴奋性与中枢神经系统离子通道状态有直接联系，其可对神经元信号转导产生强烈影响，还能调节血压[41]。

　　2.1下丘脑神经元钠通道目前研究认为，在下丘脑神经元钠通道中与高血压发生发展相关的主要为电压门控钠通道[42]。但Toyoaki等[43]发现，大鼠下丘脑视上核巨细胞神经元钠通道的变化会促进加压素释放，进而对中枢神经系统造成影响，因交感神经张力受中枢神经系统调控，且交感神经张力参与了高血压的发生与发展，故中枢神经系统受到影响可能会间接影响血压水平。Branco等[44]研究发现，神经元钠通道相关亚型不仅对嗅觉、痛觉有调节作用，还可调节血压的生理性变化，这是因为钠通道α亚9基因高表达，可促进下丘脑神经元间生成突触，提高相关功能。上皮钠通道、酸敏感钠通道均属于非电压门控钠通道，其中前者能调节肾脏水盐代谢，直接激活盐皮质激素，进一步增加下丘脑神经元兴奋性，从而对血压产生调节作用。Geraldes等[45]研究证实，盐皮质激素受体能与上皮钠通道产生交互作用，增加盐酸敏感性高血压的发生风险，而阻断上皮钠通道后中枢受氯化钠刺激的程度被削弱;同时该研究还发现，这种因盐皮质激素受体结合上皮钠通道产生的钠离子通道神经元的兴奋性及化学信号转导均由神经元酸敏感离子通道受体所调节，这可能会对机体的呼吸调节产生影响，从而间接影响血压。

　　2.2钾通道钾通道是神经元兴奋性调节及神经递质释放期间重要的通道之一，根据功能与结构的不同，其可分为:①钙激活型，又可分为小电导与大电导钙激活钾通道。下丘脑室旁核与视上核中的大电导钙激活钾通道可调节神经元的兴奋性，其通过降低血管平滑肌细胞的兴奋性，诱发膜超极化，降低动脉张力;同时，大电导钙离子激活钾通道下调降低钾通道的活性，造成血管平滑肌功能障碍，这为高血压的发生、发展创造了条件[46]。小电导钙激活钾通道可对神经元兴奋性产生调节作用，多数小电导钙激活钾通道表达于下丘脑室旁核神经元，下丘脑室旁核内小电导钙激活钾通道活性降低将增加神经元活性，引起血压升高，从而使高血压的风险升高。②内向整流型。Okada等[47]研究指出，内向整流钾通道过表达会对整个神经细胞的兴奋性产生直接影响，神经自发放电减少后，抗高血压反应发生并长期存在。③双孔/串联型。这种新的离子通道会产生钾电流，减少膜去极化，稳定膜静息电位。双孔/串联型钾通道包含6个亚家族，至少有16个通道，其中作为主要通道的酸敏感钾通道能对肾上腺球状细胞膜电位产生调节，减少或抑制醛固酮合成[48]。④电压门控型。这类钾通道对膜电位发生的异常改变有极高的敏感性，一旦有膜去极化发生，钾通道将开放，并在超极化后关闭，这期间细胞的膜电位转变为静息状态。Naskar和Stern[49]研究发现，天冬氨酸受体在被中枢神经元激活后，将产生瞬时A型钾通道电流，增加视上核神经元放电频率及神经元的兴奋性，此时机体视上核强直性瞬时A型钾通道电流减少，这将促进加压素的分泌，从而提高机体血压水平，增加高血压发生风险。

　　上述研究表明，下丘脑视上核的兴奋性改变可能参与了高血压的发生、发展，且在推动离子通道活性中有重要作用，未来可考虑将神经元离子通道作为靶点研制高血压治疗药物。

　　3小结

　　高血压被认为是糖尿病及非糖尿病患者肾功能下降的重要原因，是慢性肾脏病的重要危险因素;且机体长时间处于高血压状态还会引起肾小球内压升高，从而进一步对肾小球的滤过功能造成损伤。作为一种慢性疾病，高血压一旦发生便需终身接受药物或其他物理治疗，给患者的日常工作和生活带来不便，且会诱发诸多心血管疾病，可能成为患者死亡的主要原因。高血压病机复杂，其发生与发展受炎症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、神经-免疫、神经元离子通道、非编码RNA等诸多因素影响，血管损伤、血管收缩、重构是导致血压持续升高的重要原因。近年来，学者一直致力于高血压发生发展机制的研究，未来希望能根据其发病机制设计出可行、有效、安全的高血压治疗药物及工具。——论文作者：杨红霞，景策，刘睿，王斌哲※

文章名称：高血压发病机制研究进展

文章地址：http://www.sciqk.com/lwfw/yxlw/11883.html