椎体成形球囊扩张导管注册申报重点及难点分析

来源：SCI期刊网 分类：医学论文 时间：2021-09-14 08:17 热度：

　　摘要：随着椎体成形球囊扩张导管在治疗骨质疏松性椎体压缩骨折中的优势逐渐凸显，该类产品注册申报量日益增多。根据国家药品监督管理局对注册申报资料的相关要求，结合椎体成形球囊扩张导管产品特点，对申请人提交的注册申报资料应重点关注的基本信息、产品性能研究、产品生产制造、临床评价以及产品说明书等方面的相关要求进行了分析总结。其中重点是申报资料的规范性，难点是研究资料的科学合理性。对下一步相关从业人员规范注册申报资料提供意见和建议，帮助其优化注册申报资料质量，提高注册申报效率。

　　关键词：椎体成形球囊扩张导管;椎体后凸成形术;骨质疏松性椎体压缩骨折;产品性能研究;关键工艺验证;医疗器械注册

　　0引言

　　近年来，骨质疏松症的发病率在世界各种常见疾病中排在第7位，作为社会公共健康问题逐渐引起关注[1]，也成为影响老年人生活品质的主要疾病之一。骨质疏松性椎体压缩骨折(osteoporoticvertebralcompressionfracture，OVCF)是最常见的骨质疏松性骨折类型[2-3]。椎体成形术作为治疗OVCF的外科治疗手段，以其止痛效果好、制动周期短、术后康复快、强化椎体等优点，成为近几年治疗OVCF的主要手段[4]。该术式分为经皮椎体成形术(percutaneousvertebroplasty，PVP)和椎体后凸成形术(percutaneouskyphoplasty，PKP)，两者的主要差异是后者在撑开椎体的手术过程中需要专用工具——椎体成形球囊扩张导管。PKP手术作为一种微创手术，由于椎体成形球囊扩张导管的引入，可有效减少骨水泥渗漏风险[5]，降低手术治疗的并发症。但由于手术费用和耗材价格高，椎体成形球囊扩张导管产品的发展和普及一定程度上受到了限制。我国一部分患者，尤其是欠发达地区的患者，不得不选择非手术治疗，如卧床、支具固定、服药止痛等传统方式。但这不仅极大地降低了患者的生活质量，同时还有可能引起其他的并发症，如机体功能丧失等[6]。随着医疗水平的进步和人民对生活品质的追求，相关微创手术器械的需求与日俱增，该产品的注册申报量逐年提高。

　　下面将对PKP手术中的关键器械——椎体成形球囊扩张导管(下文简称椎体球囊)的注册申报资料的重点和难点问题展开讨论，旨在探讨如何高效完成相关研究，提高注册申报资料质量，进而保证产品的安全有效性。

　　1注册资料重点及难点

　　国家药品监督管理局对医疗器械注册申报资料有具体要求，申请人应严格按照相关规定准备注册申报资料。产品基本信息、理化性能研究资料、生产制造信息、临床评价以及产品说明书等资料的规范性对于注册申报工作而言极为重要，因此应重点予以关注。开展试验研究的过程中则往往会因为对产品认知不足，试验方案和方法考虑不周，导致试验结果与预期结果产生偏差，这也是椎体球囊产品注册申报过程中常见的难点。1.1基本信息对于医疗器械注册工作而言，医疗器械注册证作为重要的输出载体，其载明信息直接关系到生产企业的招投标、使用单位的管理以及监管部门的监管等工作。结合现有的法规文件、已批准上市产品以及相关公开数据，总结出以下几个注意事项。

　　1.1.1产品名称

　　《医疗器械通用名称命名规则》中要求医疗器械通用名称由一个核心词和一般不超过三个特征词组成。对于该产品而言，球囊扩张导管即为核心词，椎体成形则为特征词。在搜集相关已上市产品信息的过程中发现，由于医疗器械使用和监管模式的历史原因以及医疗器械命名体系建设的复杂性，产品名称存在不规范或不统一的情况。医疗器械同名异物、同物异名的现象较为常见[7]。例如，已上市产品中适用于经皮椎体后凸成形术的产品，其命名包括球囊导管、骨成型球囊、椎体扩张球囊等诸多方式。而产品名称为“球囊(扩张)导管”的产品，其适用范围则涉及了椎体、咽喉、消化道、呼吸道、心血管等诸多临床科室。这对准确有效地识别相关产品增加了难度，从而影响分类管理的科学性和严谨性[7]。

　　随着监管科学的推进、医疗器械命名体系建设以及现代科学手段的引入，通过大数据技术搜集和公布医疗器械投诉举报、不良事件等信息，实现医疗器械产品质量监管数据互联互通、信息共享等将不再困难。建设医疗器械使用安全信息化工具和平台相信会成为将来的发展趋势。这不仅有利于监管部门实施精确监管、实时跟进，同时对于生产者和使用机构而言，也可以提高其了解行业发展动态和规范产品管理的效率[8]。

　　因此，着眼于未来，将该类产品的产品名称规范为“椎体成形球囊扩张导管”，既符合当前医疗器械命名规则，同时也有利于上市后监管等环节。

　　1.1.2管理类别和分类编码

　　《医疗器械注册管理办法》中规定了医疗器械注册证编号的编排方式，其中包括产品管理类别和产品分类编码信息，由此可见该部分内容的重要性，但是往往会被忽视。正如前文提到的，球囊扩张导管类产品，根据其适用范围及使用风险，有着不同的分类和管理类别。因此，除产品名称外，医疗器械管理类别和分类编码成为现阶段管理相关产品的重要手段。椎体球囊虽为手术工具，不用于长期植入，但是鉴于其临床使用风险较高，因此管理类别为III类。该类产品的分类编码为04-17-01，属于脊柱外科辅助器械。

　　1.1.3结构及组成

　　目前已上市的椎体球囊通常由囊体、显影环、导管(由外管和内管组成)、连接件、单向阀/鲁尔接头(若适用)组成;部分球囊扩张导管可包含预置支撑丝，支撑丝由螺纹帽和导丝组成(见图1)。

　　囊体作为椎体球囊主要的组成部分，其材质一般为聚氨酯材料，区别于心血管类球囊采用尼龙材料。这主要取决于其预期用途及手术目的。导管可为不锈钢材料或高分子材料。显影环应选择具有良好X射线不透性的材料，如铂铱合金。鲁尔接头、连接件的材料为聚碳酸酯(PC)等高分子材料。设计开发者应结合产品与人体接触的性质、预期用途和使用环境等要求，选择正确的材料，以确保产品的安全性和有效性。各组件材料牌号以及符合的相关标准应在申报资料中予以明确。

　　1.1.4产品适用范围和禁忌症

　　椎体球囊作为PKP手术的关键工具，其适用范围是用于经皮椎体后凸成形术，通过球囊扩张建立骨水泥注入空腔。该产品只作为手术工具使用，区别于囊袋等植入类产品，不可用于长期植入人体。该产品禁忌症同PKP手术禁忌症，如椎体后壁不完整等。

　　1.2产品性能研究

　　鉴于目前尚无椎体球囊的国家或行业标准，生产企业在研发时并无统一的规范，研究水平也参差不齐。结合产品风险，最常见的做法是参考心血管球囊的标准。但是由于未深入探索和评价两者间的差别及标准的适用性等问题，盲目地照搬相关方法显然存在着局限性。

　　医疗器械风险管理贯穿于产品的整个生命周期，已上市的医疗器械均是风险受益比经过评估可接受的产品[9]。总结已有经验，结合椎体球囊的适用范围及结构特点，其使用风险包括：①产品耐压和耐疲劳性能差、连接不牢固等问题导致手术无效或对使用者/患者造成机械损伤;②与人体直接接触部件材料的生物安全性问题;③产品货架寿命不恰当，如在标识的灭菌失效日期前，已无法保证产品的无菌性能等;④未按要求对产品进行灭菌，或未达到预期灭菌效果。

　　基于上述已知风险，在设计输入环节通过以下研究可以合理规避或降低相关风险，使得上市产品的风险可接受。

　　1.2.1理化性能研究

　　产品的理化性能研究应从功能性、安全性以及质量控制等方面进行考量，可包括产品插入力、鲁尔接头及连接件等组件的性能、球囊的承压性能等内容。对于鲁尔接头及连接件等标准组件，其性能研究可以参考GB/T1962.1和GB/T1962.2等标准开展。除此之外，产品理化性能研究应结合实际情况，建立科学合理的研究方法，证明产品的安全有效性。

　　在产品诸多理化性能中，球囊承压性能的研究最为关键，也是这类产品设计和研究难点。以额定爆破压力为例，YY0285.4《血管内导管一次性使用无菌导管第4部分：球囊扩张导管》中规定的检测方法是在水浴环境自由充盈球囊，直至球囊爆破或破坏。这一方法对于验证在额定压力范围内能保持其设计形状和尺寸、抗拉强度高、延伸率低的非顺应性球囊而言，具有很重要的意义。但是对于顺应性球囊，由于该类球囊在充盈压力的作用下极易产生形变，在爆破压力下的尺寸可能是设计尺寸的数倍。此时的压力值已经与初始体积下的压力值不具备可比性，因此该试验结果对于顺应性球囊的实际使用并没有太多的参考价值。高分子材料的力学性能往往受到分子量分布、结晶度、分子链长度、聚合过程等诸多因素的影响。在设计开发阶段，结合产品的预期使用目的，建议相关人员在选择原材料时充分了解原材料供应商提供的有关材料的材质单及性能参数。常见的椎体球囊，囊体部位采用聚氨酯材料，是典型的顺应性球囊[10]。因此测量椎体球囊自由充盈状态下的爆破压力，无法涵盖其在实际使用过程当中的风险。基于产品加工工艺和性能的差异，结合临床实际受力环境及预期用途，建立适合的试验模型尤为重要。

　　评估椎体球囊的承压性能，在匹配工装的限制条件下更符合需求。椎体球囊的额定充盈压力(psi)，是指由生产企业规定的在手术操作过程中球囊可承受的最大工作压力。球囊整体在匹配工装中模拟理想使用状态，在额定充盈压力保持一定时间，各连接处应无泄漏，各组件应无阻塞、爆裂等现象，认为其符合预期要求。该值一般不得低于300psi[11]。

　　为提高产品的安全性，设计开发者可以结合实际情况开展产品疲劳性能的研究。疲劳性能是指球囊整体在匹配工装内，从初始状态充盈至额定充盈压力(可保持一定时间)，卸压后重复上述步骤，各连接处应无泄漏，各组件无阻塞、爆裂等现象，记录重复充盈次数。值得注意的是，椎体球囊为一次性使用产品，重复充盈性能的研究与可重复使用两者间应予以区分，申请人应在说明书中给出相关警示。

　　1.2.2生物相容性研究

　　预期与人体接触的部分，均需要进行生物相容性评价，必要时进行生物学试验。实施或豁免生物学试验的理由和论证可参照《医疗器械生物学评价和审查指南》(国食药监械〔2007〕345号)中相关要求。生物学评价及试验可参考GB/T16886系列标准开展。

　　1.2.3灭菌及有效期研究

　　该类产品多为环氧乙烷灭菌，环氧乙烷残留量的控制对于产品的安全性尤为关键。如果采用其他灭菌方式，如辐照灭菌，还应评估灭菌方法对产品，尤其是高分子组件性能的影响。

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　　研究人员应按照《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》的要求，对产品制定出合理的有效期，确保产品在规定的有效期内满足安全性和有效性的要求。

　　1.3产品生产制造相关的要求

　　根据产品设计方案，阐明产品工艺流程，明确特殊过程和关键工艺，提供特殊过程的确认资料以及关键工艺的验证资料。对于椎体球囊而言，球囊成型、球囊折叠、熔接/粘接、清洗、组装等该产品特有工序应当予以关注。如有外购组件或涉及外协加工，还需提供外购组件、外协工艺的质量控制及进货检验要求等信息。目前，该类产品的组件甚至半成品的外购并不在少数。生产过程中因关键工序控制点未得到监测、外协供方选择不当、外购组件未进行有效的检验等原因可能导致不合格外购组件、外协投入后续生产。这些都将会加大产品安全风险。因此如何控制外购组件、外协过程的质量也是申请人应重点关注的内容。

　　1.4临床评价

　　注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。该产品不属于免于进行临床试验医疗器械目录内产品，因此可选择同品种比对或临床试验两种路径开展临床评价。

　　(1)同品种医疗器械评价路径

　　欲通过同品种比对路径开展临床评价的产品，可见《医疗器械临床评价技术指导原则》中通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价要求。

　　(2)临床试验评价路径

　　选择进行临床试验，则应严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。境外注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关临床试验资料。

　　1.5产品说明书

　　产品说明书格式和内容应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局局令第6号)和YY/T0466.1中的相关要求。申请人应根据设计开发研究内容在说明书中给出必要的指导和警示信息。

　　2结论

　　随着产品需求量的增加，其市场也将会逐渐向基层医院推广，椎体球囊的设计开发不应再拘泥于以往的发展模式。产品设计开发所要考虑的内容应当基于产品使用风险的变化，不断更新和深入。形成以患者需求为中心，基于使用人员和机构的多元化制定的一套科学合理的设计开发及验证项目是很有必要且迫切的。

　　深化相关手术工具的研究，优化手术工具设计，可从以下几方面进行改进：①优化产品结构设计。对于手术工具而言，操作性往往处于设计输入金字塔的顶端。如何让一个手术工具既能满足使用要求，同时还能优化操作步骤，从而缩短手术时间，应作为手术器械设计开发人员关注的重点。因此建议将手术时长作为椎体球囊临床试验的观察指标之一。②优化研究思路和方法。限制该类产品发展的另一个原因是尚无统一的研究标准。在设计输入过程中，应深化对产品的了解，做到“无用的研究不乱做，必要的研究不能少”。因此更需要申请人使用科学有效的方法论证产品的安全有效性，为注册申报提供充分的支持性数据。

　　总而言之，申请人需要加强基础研发能力，制订科学合理的工艺流程和性能指标要求。通过提交充分的支持性资料以确保产品的安全性和有效性的同时，提高注册申报资料质量，提升椎体球囊注册申报效率。——论文作者：阿茹罕，张家振，翟豹，刘斌

文章名称：椎体成形球囊扩张导管注册申报重点及难点分析

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